Comparing the Effects of Simultaneous Intra-Articular and Periarticular Prolotherapy and Intra-articular Prolotherapy Alone in Patients With Knee Osteoarthritis and Effusion: A Randomized Clinical Trial

Introduction
Knee osteoarthritis (KO) is a prevalent and debilitating disorder that need high medical services. Radiography is the gold standard for the KO assessment. Prolotherapy is an injection treatment method for reducing joint pain. Peri-articular and intra-articular injection methods are used more in this method for treating patients with KO. Different solutions such as Dextrose and hypertonic saline are used as the irritant solutions in this method. Since the joint effusion in patients with KO can be inflammatory in nature, this can affect the response to prolotherapy. In this study, we aim to compare two different methods of prolotherapy (Peri-articular and intra-articular injection of hypertonic saline) in the KO patients with effusion to find more effective method. 

Materials and Methods
In this double-blinded randomized clinical trial, participants were 40 patients with KO diagnosed according to the American College of Rheumatology criteria, along with joint effusion diagnosed by a specialist in Physical Medicine and Rehabilitation, a grade 2-3 based on the Kellgren & Lawrence system for classification of osteoarthritis, and had at least one tender trigger point around the knee. They were divided into two groups of 20 using the block randomization method. The group A underwent simultaneous intra-articular and periarticular injection of 3 mL saline 5% and 3 mL  Lidocaine 2% of which half was injected intraarticularly and half with periarticular injection in the tender points (up to 3 points). The group B only received intraarticular injection of 3 mL saline 5% and 3 mL Lidocaine 2%. Both groups were also taught about proper life style, strengthening quadriceps and calves, and hamstring stretching exercises. Both groups were also advised not to use non-steroidal anti-inflammatory drugs during the study period.  In each group, three sessions of injection were done at a two-week interval.  The standard questionnaires of visual analogue scale (VAS), Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC), and Oxford knee scale (OKS), which were completed for both groups before intervention and in the 2nd and 4th weeks after the last injection. Using SPSS software, version 25, data were analyzed by independent t-test and paired t- test.

Results
Of 40 patients, 10 were male (Mean age=55.3 years) and 10 were female (Mean age=59.8 years) in the group A, and 9 were male (Mean age=58.7 years) and 11 were female (Mean age=54.9 years) in the group B. There were significant differences in the pain scores between simultaneous intra-articular and periarticular prolotherapy compared to intra-articular prolotherapy alone, which were higher in the group A (P<0.001). There was no significant difference between the two groups in WOMAC score measured 2 weeks after the intervention, but the group A had significantly less WOMAC score 4 weeks after the intervention compared to the group B (P<0.001). The OKS and VAS scores were also improved in both groups after intervention, which were significantly higher in the group A compared to the group B at both 2 and 4 weeks after the intervention (P<0.001).

Conclusion
Simultaneous intra-articular and periarticular prolotherapy promises better results compared to intra-articular prolotherapy alone in patients with KO and knee effusion. This may be due to the effect of the interactions between the joint effusion ingredients and the injected solution in the articular space or the dilution of the injected solutions.

Ethical Considerations

Compliance with ethical guidelines
In the implementation of the research, ethical considerations have been considered according to the instructions of the ethics committee of Shiraz University of Medical Sciences. The code of ethics for this research is IR.SUMS.MED.REC1396.99. Also, this study is registered with the code CT20171215037873N1 in the clinical trials study site.

Funding
This article is taken from the research thesis of Fatemeh Droodi Durodzni under the guidance of Dr. Sharare Roshanzamir in the Department of Physical Medicine and Rehabilitation, Shiraz University of Medical Sciences. This article has not received any financial support from funding organizations (public and governmental, commercial, non-profit, university or research center).

Authors' contributions
Authors contributed equally to the preparation of this article.

Conflict of interest
The authors declared no conflict of interest.

Acknowledgments
Shiraz University of Medical Sciences is thanked for supporting this study.

مقدمه
استئوآرتریت یا ساییدگی مفصل یک بیماری مزمن شایع است که به درد، خستگی، محدودیت عملکرد، افزایش استفاده از سرویس‌های درمانی و افزایش هزینه اقتصادی خانواده منجر می‌شود [1]. استئوآرتریت بیماری‌ است که در آن ساختارهای مفصل دچار تغییرات پاتولوژیک می‌شود که تغییرات پاتولوژیک شامل از بین رفتن غضروف هیالین مفصل، افزایش ضخامت و اسکلروز استخوان زیر غضروف، ایجاد استئوفیت در مجاورت مفصل، افزایش کشش در کپسول مفصل، التهاب مختصر در لایه سینوویال و ضعف در عضلات اطراف مفصل می‌شود [2، 3].
عواملی که ممکن است موجب احتمال ایجاد ساییدگی زانو شوند به 2 دسته عامل‌های سیستماتیک مثل سن، جنس و ژنتیک و عامل‌های زیستی مثل ضربه‌ مفصلی، افزایش وزن و ضعف عضلانی تقسیم می‌شوند. استئوآرتریت در زانو خودش را با درد مفصلی، حساسیت مفصلی، خستگی مفصلی، کاهش دامنه حرکتی مفصل، ضعف عضلانی در عضله‌ چهار سر ران و تغییرات در حس عمقی نشان می‌دهد. خستگی مفصل می‌تواند بعد از یک دوره زمانی عدم فعالیت اتفاق بیفتد، مثل بعد از بیدار شدن صبح و نشستن طولانی [4].
رادیوگرافی ساده به‌صورت رایج برای طبقه‌بندی بیماران برای مطالعات کلینیکی و اندازه‌گیری باریک‌شدگی فضای مفصلی که همیشه برای ارزیابی پیشرفت بیماری است، استفاده می‌شود، پس رادیوگرافی ساده، استاندارد طلایی برای ارزیابی استئوآرتریت است [‌5].
پرولوتراپی یک روش نویدبخش برای درمان شرایط دردناک عضلانی‌استخوانی است که متخصصین طب فیزیکی و ارتوپدی  به کار می‌برند، به‌ویژه وقتی سایر درمان‌های استاندارد غیرمؤثر باشد. پرولوتراپی یک روش درمانی تزریقی در مفصل است که برای مراحل ترمیم مفصل طراحی شده است [6].
پرولوتراپی با افزایش سطح فاکتورهای رشد در مفصل به پیشرفت ترمیم بافت مفصلی منجر می‌شود. ایجاد یک التهاب خفیف موقتی در جایگاه اتصال لیگامنت به استخوان، یک آبشار ترمیمی جدید را ایجاد می‌کند که این التهاب خفیف باعث فعال شدن فیبر و بلاست‌ها می‌شود که پیش‌سازها برای کلاژن و بافت همبند را سنتز می‌کنند [7].
پرولوتراپی را اولین‌بار هاکت در سال 1950 انجام داد. تا امروز مطالعات زیادی بر روی مکانیسم‌های مختلف پرولوتراپی انجام شده است. در بعضی از مطالعات که از مدل حیوانی استفاده شده بود، پرولوتراپی مارکرهای التهابی را تحریک می‌کرد، اما مکانیسم آن برای بازسازی هنوز دقیقاً مشخص نیست [6].

مواد و روش‌ها
این مطالعه یک کار آزمایی بالینی تصادفی دو‌سوکور است که بر روی 40 بیمار مراجعه‌کننده به کلینیک طب فیزیکی و توان‌بخشی دانشگاه علوم‌پزشکی شیراز ـ درمانگاه امام رضا (ع) و بیمارستان شهید رجایی انجام شد.
معیار ورود به این مطالعه: سابقه درد زانو در 3 ماه گذشته (بر‌اساس تاریخچه و علائم بالینی شامل کریپیتیشن و محدودیت دامنه حرکت و علائم رادیولوژیک شامل استئوفایت، کاهش فضای مفصلی، ساب کندرال کیست و اسکلروز بر‌اساس کریتریای تشخیصی انجمن روماتولوژی آمریکا) توسط متخصص طب فیزیکی و توان‌بخشی ناشی از استئوآرتریت تشخیص داده شده بود؛ گرید 2 و 3 (خفیف تا متوسط) استئوآرتریت زانو طبق معیار کلگرن لارنس در رادیو‌گرافی نمای جلویی‌پشتی زانو؛ وجود افیوژن مفصل بر‌اساس علائم بالینی شامل مثبت شدن هریک از تست‌های Ballottement یا Palpable fluid wave زانو؛ وجود حداقل 1 نقطه تندر در اطراف زانو.
معیارهای خروج از مطالعه: سابقه هر‌گونه ضربه، جراحی یا تزریق در زانو و اطراف آن؛ وجود هر‌گونه تغییرشکل مادرزادی یا اکتسابی در زانو؛ سابقه بیماری‌های روماتیسمی مفصل؛ عدم توانایی یا عدم تمایل بیمار در همکاری جهت پر کردن پرسش‌نامه‌ها؛ وجود هر‌گونه ضایعه پوستی در اطراف زانو؛ سن زیر 18 سال یا بالای 70 سال؛ ابتلا به هر‌گونه بیماری داخلی حاد؛ عدم وجود نشانه‌های استئو‌آرتریت در گرافی ساده زانو؛ استئوآرتریت شدید زانو بر‌اساس معاینه فیزیکی (وجود دفورمیتی زانو) یا یافته‌های رادیوگرافی (گرید 4 کلگرن لارنس).
در این مطالعه هر زانو به‌عنوان یک بیمار در نظر گرفته شد و در بیمارانی که هر دو زانوی آن‌ها معیارهای ورود و خروج مطالعه را داشتند، تنها 1 زانو وارد مطالعه شد.
بیماران (زانوها) به‌صورت تصادفی (با روش تصادفی‌سازی بلوک) به 2 گروه الف و ب (20 نفر در هر گروه) تقسیم شدند. در ابتدا علت و مراحل انجام پژوهش و داروی مصرفی و عوارض آن به بیماران توضیح داده شد و از ایشان رضایت‌نامه کتبی دریافت شد.
درمان در گروه الف شامل تزریق 3 میلی‌لیتر سالین 5 درصد به علاوه 3 میلی‌لیتر لیدوکایین 2 درصد بود که نیمی از این محلول (3 میلی‌لیتر) درون مفصل و نیم دیگر دور مفصلی (در نقاط تندر اطراف زانو، حداکثر تا 3 نقطه) تزریق شد. همچنین توصیه به رعایت شیوه صحیح زندگی و انجام ورزش‌های مناسب (ورزش‌های کششی عضلات کاف و همسترینگ و ورزش‌های تقویتی عضلات چهار سر ران) به ایشان آموزش داده شد.
درمان گروه ب شامل تزریق درون‌مفصلی 3 میلی‌لیتر سالین 5 درصد به علاوه 3 میلی‌لیتر لیدوکایین 2 درصد به همراه توصیه به رعایت شیوه صحیح زندگی و انجام ورزش‌های مناسب زانو بود که به ایشان آموزش داده شد. از بیماران خواسته شد از خوردن داروهای داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی در طول مطالعه پرهیز کنند و در صورت نیاز برای کنترل درد تنها از استامینوفن استفاده کنند و آن را به پژوهشگر گزارش دهند. همچنین هرگونه عارضه را به پژوهشگر گزارش دهند.
جهت تزریق، بیماران در وضعیت طاق‌باز خوابیده قرار گرفتند. به طریق کاملاً استریل بعد از آماده‌سازی محل تزریق با بتادین، تزریق با سوزن گاژ 23، توسط متخصص طب فیزیکی و توانبخشی انجام شد. برای تزریق درون‌مفصلی از کناره تحتانی‌خارجی مفصل سوزن وارد فضای مفصلی شده و پس از آسپیراسیون و اطمینان از قرار‌گیری در فضای سینوویال تزریق صورت گرفت. برای تزریق‌های دور مفصلی نیز پس از مشخص کردن حداکثر 3 نقطه دردناک اطراف زانو و آماده‌سازی و استریل کردن محل تزریق، سوزن با زاویه 45 درجه به‌اندازه حدود 1 سانتی‌متر در نقطه دردناک فرو برده و تزریق انجام شد.
در هر 2 گروه، 3 بار تزریق با فاصله 2 هفته انجام شد و ارزیابی‌ها قبل و بعد از 2 هفته و 4 هفته پس از آخرین تزریق انجام‌شده صورت گرفت. 
ارزیابی‌ها به‌وسیله پرسش‌نامه استاندارد OKS، WOMAC و VAS که از پرکاربردترین ابزارهای سنجش پیامد در درمان استئوآرتریت زانو هستند، صورت گرفت. 

پرسش‌نامه مقیاس دیداری درد
 این پرسش‌نامه برای میزان درد به کار برده شد که در آن بیماران میزان درد خود را بر روی خط‌کشی که با تصویر صورتک‌هایی میزان درد را نشان می‌دهد، از 1 تا 10 علامت گذاری می‌کردند. در این معیار عدد 1 نشانه کم‌ترین درد و عدد 10 نشانه شدیدترین درد است. 

پرسش‌نامه شاخص آرتریت دانشگاه‌های غربی انتاریو و مک مستر (WOMAC)
همچنین جهت ارزیابی پیامدهای درمانی در‌زمینه درد، خشکی مفصل و عملکرد بیمار از پرسش‌نامه  شاخص آرتریت دانشگاه‌های غربی انتاریو و مک مستر (WOMAC) که یک پرسش‌نامه بین‌المللی و استاندارد جهت ارزیابی کمی پیامدهای درمانی بیماران مبتلابه استئوآرتریت زانو است، استفاده شد. در این پرسش‌نامه برای معیار درد 5 سؤال، برای معیار خشکی مفصل 2 سؤال و برای عملکرد فیزیکی 17 سؤال طراحی شده است. برای هر سؤال 5 گزینه وجود دارد در این مطالعه به پاسخ‌ها از صفر تا 4 امتیازدهی شد. عدد صفر عدم وجود مشکل و عدد 4 حداکثر مشکل را نشان می دهد. مجموع نمره همه سؤالات این پرسش‌نامه به‌صورت عددی از صفر تا 96 بیان می‌شود. کاهش نمره WOMAC علامت بهبودی است. این پرسش‌نامه در ایران به زبان فارسی ترجمه و بومی‌سازی شده است و نسخه فارسی آن ازنظر اعتبار و روایی تأیید شده است [8]. 

پرسش‌نامه امتیاز زانو آکسفورد (OKS) 
ازپرسش‌نامه OKS نیز در بررسی میزان درد و لنگش و توانایی انجام فعالیت‌های مختلف استفاده شد. پرسش‌نامه OKS که در ابتدا در دانشگاه آکسفورد به‌طور اختصاصی برای بررسی پیامد درمان در بیماران استئوآرتریت زانو بعد از عمل جراحی تعویض مفصل زانو طراحی شد، در مطالعات مختلف برای بررسی وضعیت و پیامد درمان‌های مختلف در استئو‌آرتریت زانو استفاده شده است. این پرسش‌نامه مشتمل بر 12 سؤال در‌زمینه شدت درد و توانایی انجام کارهای روزمره بیمار است. در ابتدا هر‌یک از 5 گزینه این 12 پرسش از 1 تا 5 نمره‌دهی می‌شدند که عدد 1 نشانه کمترین شدت علائم و بهترین عملکرد بود و عدد 5 نشانه بیشترین درد و بدترین عملکرد بود. مجموع نمرات از 12 تا 60  متغیر بود که بالاتر بودن نمره نشانه درد بیشتر و عملکرد ضعیف‌تر بیمار بود. در مطالعات بعدی سیستم نمره‌دهی دیگری برای این پرسش‌نامه نیز مطرح شد که در آن گزینه‌های پرسش‌نامه از صفر تا 4 چنان امتیاز‌دهی می‌شوند که عدد صفر نشانه بدترین وضعیت و عدد 4 نشان‌دهنده بهترین وضعیت بود. بدین‌ترتیب نمره کلی این پرسش‌نامه از صفر تا 48 متغیر است که بالاتر بودن نمره نشان‌دهنده درد کمتر و عملکرد بهتر بیمار است. در این مطالعه ما از سیستم نمره‌دهی اول که در آن امتیاز OKS بیماران در هر بار ارزیابی از 12 تا 60 نمره‌دهی می‌شود استفاده کردیم و پایین رفتن نمره OKS بیماران نشانه بهبود آن‌هاست. روایی و اعتبار ترجمه فارسی این پرسش‌نامه که در این مطالعه از آن استفاده شده است در مطالعات قبلی بررسی و تأیید شده است [9].
پرسش‌نامه‌ها را که در‌مورد نحوه توزیع بیماران در گروه‌های مداخله‌ای کورسازی شده بودند، همکار طرح تکمیل کرد. با استفاده از نرم‌افزار آماری SPSS نسخه 25 تحلیل داده‌ها درمورد تست‌های WOMAC، VAS و OKS به‌صورت مجزا در هر گروه صورت گرفت و از آزمون مقادیر تکراری برای بررسی روند زمانی و تغییر پیامدها در هر گروه قبل و 2 و 4 هفته پس از درمان، از آزمون تی‌تست برای گروه‌های مستقل در هر زمان به‌طور مجزا و تی زوجی برای مقایسه بین‌گروهی پیامدها در هریک از زمان‌های مورد‌سنجش استفاده شد. معنا‌داری آماری در این مطالعه بر‌اساس P<0/05 در نظر گرفته شد.

یافته‌ها
بر‌اساس معیارهای ورود و خروج، 40 بیمار (زانو) در این مطالعه وارد شدند که همگی مطالعه را به پایان رساندند و هیچ مورد خروج از مطالعه وجود نداشت. تعداد زانوی بیمار مورد‌مطالعه در هر گروه 20 مورد بود که در گروه اول پرولوتراپی هم‌زمان درون‌مفصلی و دور مفصلی و گروه دوم پرولوتراپی درون‌مفصلی به تنهایی انجام شد. 
افراد شرکت‌کننده در گروه اول این مطالعه 10 مرد و 10 زن بودند که میانگین سنی مردها 4/4‌±‌55/3 و زن‌ها 6/5±‌59/8 بود.افراد شرکت‌کننده در گروه دوم این مطالعه 9 مرد و 11 زن بودند که میانگین سنی مردها 5/7±‌58/7 و زن‌ها 6/3±‌54/9 بود.
در هیچ‌یک از گروه‌های درمانی عارضه خاصی در بیماران گزارش نشد. نتایج مقایسه مقادیر پرسش‌نامه WOMAC قبل از تزریق، 2 هفته پس از تزریق و 4 هفته پس از تزریق در گروه 1 و  گروه 2 در جدول شماره 1 نشان داده شده است. 

همان‌طور که در جدول شماره 1 مشاهده می‌شود، مقایسه مقادیر امتیاز پرسش‌نامه WOMAC بین 2 گروه نشان داد قبل از تزریق و 2 هفته پس از تزریق در روش درمانی گروه 1 و 2 تفاوت معنا‌داری وجود ندارد، اما 4 هفته پس از تزریق تفاوت معنا‌دار وجود دارد و مقادیر در گروه 1 کمتر است .
مقایسه مقادیر پرسش‌نامه OKS بین دو گروه در جدول شماره 2 مشاهده می‌شود. مقایسه این مقادیر نشان داد این مقادیر قبل از تزریق بین 2 گروه مشابه است. 2 هفته و 4 هفته بعد از تزریق مقادیر آن در هر 2 گروه کاهش یافته که نشانه بهبود بیماران در این شاخص در هر 2 گروه است. میزان این کاهش در گروه 1 نسبت به گروه 2 در هر 2 زمان پس از تزریق به‌طور معنا‌داری بیشتر است (0/001˂P).

مقایسه مقادیر آزمون VAS بین 2 گروه در جدول شماره 3 مشاهده می‌شود که نشان‌دهنده این است که مقادیر این آزمون قبل از مداخله بین 2 گروه مشابه است. این شاخص نیز پس از درمان در هر 2 گروه کاهش یافته که نشانه بهبود بیماران در هر 2 گروه است، اما 2 هفته و همین‌طور 4 هفته پس از تزریق مقادیر آن در گروه 1 با 0/001˂P نسبت به گروه 2 به‌طور معنا‌دار آماری کمتر است.

جدول‌های شماره 4 و 5، نتایج حاصل از شاخص‌های اندازه‌گیری‌شده WOMAC ،‌OKS و VAS را در هر گروه به‌طور جداگانه در زمان‌های مختلف اندازه‌گیری‌شده (قبل از تزریق (1) و 2 هفته (2) و 4 هفته پس از تزریق (3) نشان می‌دهند.

همان‌طور که جدول‌ها نشان می‌دهند، در هر 2 گروه هر 3 پیامد مورد اندازه‌گیری پس از تزریق، به‌طور معنا‌داری نسبت به قبل از تزریق کاهش یافته‌اند (P<0/001). 

بحث
دراین مطالعه از 3 جلسه پرولوتراپی شامل تزریق 3 میلی‌متر لیدوکایین 2 درصد و 3 میلی‌متر سالین 5 درصد برای درمان استئوآرتریت زانو به‌صورت هم‌‌زمان درون و دور مفصلی در مقایسه با پرولوتراپی درون‌مفصلی به‌تنهایی در بیماران همراه با افیوژن زانو استفاده شد.
همان‌طور که در قسمت یافته‌ها اشاره شد، در قیاس بین گروه اول و دوم‌، میانگین نمره WOMAC، 2 هفته پس از تزریق تفاوت معنا‌دار نداشت، اما در ۴ هفته پس از تزریق نمرات گروه تزریق هم‌زمان پایین‌تر بود که نشانه برتری روش تزریق هم‌زمان درون و دور مفصلی در این بیماران در مقایسه با روش تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی در بهبود شاخص WOMAC (بهبود درد، خشکی و عملکرد فیزیکی بیماران) در طول زمان است. همین‌طور مشاهده شد که در قیاس بین‌گروهی، میانگین نمره OKS و VAS 2 هفته پس از تزریق و 4 هفته پس از تزریق به‌طور معنا‌داری در گروه اول نسبت به گروه دوم پایین‌تر بود که نشانه بهبود بیشتر بیماران در گروه تزریق هم‌زمان نسبت به گروه تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی است.
درواقع نتایج این مطالعه نشان داد تزریق سالین هایپرتونیک و لیدوکایین در بیماران استئوآرتریت زانو همراه با افیوژن مفصل که در معاینه اطراف زانو نقاط دردناک (تندر) دارند در بهبود درد، خشکی و عملکرد فیزیکی بیماران مؤثر است. این تأثیر در‌صورت تزریق هم‌زمان در درون مفصل و نقاط تندر اطراف مفصل ازنظر آماری و کلینیکی بیشتر از تزریق در درون مفصل به‌تنهایی است.
در مطالعات گذشته نشان داده شده است که پرولوتراپی یکی از درمان‌های تزریقی است که برای کاهش درد و بهبود عملکرد بیماری‌های عضلانی‌اسکلتی (مفصل،کپسول،تندون و غیره) کاربرد دارد. در این روش، تزریق یک داروی تحریک‌کننده در محل آسیب مزمن باعث تسریع واکنش ترمیمی بافت و کاهش درد می‌شود. راباگو نشان داد استفاده از پرولوتراپی در کاهش درد و خشکی مفصلی و امید و کارایی فرد مؤثر است [10]. راباگو همچنین در مطالعه‌ای دیگر اثرات مثبت پرولوتراپی را معرفی کرده و آن را به‌‌عنوان درمان مطلوب در مواردی که درمان‌های حمایتی متداول مؤثر نباشد، توصیه کرده است [11]. 
نورانی و همکاران نیز انجام پرولوتراپی را به بیماران استئوآرتریت زانو به‌‌عنوان درمان مکمل بر اقدامات حمایتی پیشنهاد داده‌اند [12]. نتایج یک مطالعه مروری نشان داد پرولوتراپی با تزریق دکستروز هیپرتونیک از تزریق مواد بی‌حس‌کننده موضعی در کاهش درد و بهبود عملکرد بیماران دچار استئو‌آرتریت زانو بهتر است. همچنین در این مطالعه نشان داده شد پرولوتراپی با دکستروز هایپرتونیک به‌اندازه تزریق ازن و رادیو فریکونسی در بهبود علائم این بیماران مؤثر است [13].
در مطالعات انجام‌شده در‌زمینه پرولوتراپی، بیشتر از دکستروزهایپرتونیک استفاده ‌شده است، اما در این تحقیق ماده سالین ‌هیپرتونیک که برای بیماران دیابتیک نیز می‌توان از آن استفاده کرد، جایگزین شد و مقایسه در نوع تزریق انجام شد تا بتوان به روش مناسب‌تری برای کاهش درد استئوآرتریت همراه با افیوژن دست یافت. 
در یک مطالعه تزریق درون‌مفصلی سالین هیپرتونیک باعث بهبود درد و عملکرد بیماران استئوآرتریت زانو در کوتاه‌مدت شد [‌14]. در مطالعات مختلف به این موضوع اشاره‌ شده است که پرولوتراپی درمان تزریقی، برای مدیریت اختلالات ماسکواسکلتال مثل استئوآرتروز زانو است [15، 16].
اگرچه استفاده از پرولوتراپی در دنیا رو به افزایش است، اما مکانیسم آن در کاهش درد هنوز به‌وضوح شناخته ‌نشده است و مطالعات در‌مورد آن در حال انجام است. مکانیسم‌های مختلف مثل تسریع روند بهبود بافت آسیب‌‌دیده پیشنهاد شده است [16].
در مطالعات مکانیسم‌های مختلفی برای اثر درمانی تزریق درون‌مفصلی هیپرتونیک سالین ذکر شده که شامل این موارد می‌شود: سالین هایپرتونیک باعث کاهش فعالیت نوتروفیل‌ها می‌شود که این مکانیسم برای نرمال سالین نیز ذکر شده است. مزیت هیپرتونیک سالین در مقابل نرمال سالین این است که هیپر تونیسیته باعث کاهش 3 سایتوکین از 6 سایتوکین پیش‌التهابی (RANTES ،MCP1 ،IP-10) می‌شود. از طرف دیگر هیپرتونیسیته می‌تواند باعث کاهش روند تخریب پروتئوگلیکان‌ها و به‌ویژه اگریکان‌های غضروف مفصلی شود که در روند استئوآرتریت اتفاق می‌افتد [14].
در اکثر مطالعات از یک روش تزریق درون‌مفصلی استفاده ‌شده است که ماده مورد‌استفاده در پرولوتراپی دکستروز است که بهبود بیماری را در طول درمان نشان می‌دهد [17-19]. در مطالعه حاضر از 2 روش تزریق دور و درون‌مفصلی با سالین هیپرتونیک استفاده شد که نشان‌دهنده بهبود و عملکرد بهتر بیماران در روش تزریق هم‌زمان بود.
بررسی جدول‌های میانگین تحلی واریانس داده‌ها از پرسش‌نامه‌های WOMAC ، OKS و VAS و همچنین نمودارهای ترسیم‌شده  نشان داد، هر 2 گروه درمانی با اختلاف معنا‌داری توانستند علائم استئوآرتریت زانو و عملکرد فیزیکی بیماران را بهبود بخشند. با تحلیل داده‌های آماری هر 2 گروه در زمان‌های یکسان اختلاف معنا‌دار در گروه اول مشخص شد و بیمارانی که در گروه اول از تزریق هم‌زمان درون و دور مفصلی استفاده کرده بودند، شرایط زندگی بهتر و درد کمتری را تجربه کردند و این روش درمانی برای این گروه از بیماران (استئوآرتریت خفیف تا متوسط همراه با افیوژن مفصلی و نقاط تندر اطراف زانو) روش درمانی مناسب‌تری نسبت به تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی است.
 در گروه‌های درمانی در این مطالعه، علاوه‌بر تزریق هیپرتونیک سالین، ورزش و آموزش‌های مربوط به تغییر شیوه زندگی هم صورت گرفت و اینکه چه میزان از اثرات مثبت و بهبود بیماران به خاطر تزریق بوده و چه میزان مربوط به ورزش و تغییر شیوه زندگی، مشخص نیست، اما این موضوع در هر 2 گروه وجود داشت و در نتیجه اصلی این پژوهش که نشان داد گروه تزریق هم‌زمان دور و درون‌مفصلی به‌طور معنا‌داری ازنظر آماری و کلینیکی نسبت به گروه تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی بهبودی بیشتری دارند تأثیر چندانی نداشت.
 این مطالعه بر‌اساس مطالعات و یافته‌های ما از مطالعات قبلی، اولین مطالعه‌ای‌ است که در آن از تزریق دور مفصلی هایپرتونیک سالین هم‌زمان با تزریق درون‌مفصلی این ماده برای بهبود درد و عملکرد فیزیکی بیماران مبتلا به استئوآرتریت زانو استفاده شده و نتایج حاکی از تأثیر مثبت این روش در مقایسه با روش تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی است. 

نتیجه‌گیری
تزریق هم‌زمان دور و درون‌مفصلی هایپرتونیک سالین در مقایسه با تزریق درون‌مفصلی به‌تنهایی در بیماران مبتلابه استئوآرتریت زانو همراه با افیوژن و نقاط دردناک اطراف مفصل، نتایج درمانی بهتری دارد. 
این مطالعه محدودیت‌هایی نیز داشت که در آن برخی فاکتورهای مؤثر بر علائم و عوارض استئوآرتریت، مانند وزن بیماران و تغییر آن در حین مطالعه در نظر گرفته نشد که می‌تواند به‌عنوان عوامل مخدوشگر وجود داشته باشند. همچنین پیامدهای ما همگی بر‌اساس علائم سابجکتیو بود که توصیه می‌شود در مطالعات بعدی علاوه‌بر در نظر گرفتن حداکثر عوامل مخدوشگر پیامد درمان به‌صورت آبجکتیو و با اندازه‌گیری ضخامت غضروف مفصل با اولتراسوند یا اندازه‌گیری فاکتورهای رشد و التهابی سرم و مایع ساینویال صورت گیرد. پیگیری طولانی‌مدت‌تر بیماران نیز می‌تواند در مشخص کردن میزان تأثیر این درمان در این بیماران کمک‌کننده باشد.

ملاحظات اخلاقی

پیروی از اصول اخلاق پژوهش
در اجرای پژوهش ملاحظات اخلاقی مطابق با دستورالعمل کمیته اخلاق دانشگاه علوم‌پزشکی شیراز در نظر گرفته شده است کد اخلاق این پژوهش IR.SUMS.MED.REC1396.99 است. همچنین این مطالعه با کد CT20171215037873N1 در سایت مطالعات کارآزمایی‌های بالینی ثبت شده است.

حامی مالی
این مقاله برگرفته از پایان‌نامه پژوهشی فاطمه درودی درودزنی با راهنمایی دکتر شراره روشن‌ضمیر در گروه طب فیزیکی و توانبخشی، دانشگاه علوم‌پزشکی شیراز است. این مقاله هیچ‌گونه کمک مالی از سازمان‌های تأمین‌کننده مالی (عمومی و دولتی، تجاری، غیرانتفاعی دانشگاه یا مرکز تحقیقات) دریافت نکرده است. 

مشارکت نویسندگان
تمام نویسندگان در آماده‌سازی این مقاله مشارکت یکسان داشتند. 

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد. 

تشکر و قدردانی
از دانشگاه علوم‌پزشکی شیراز برای حمایت‌ از این مطالعه تشکر و قدردانی می‌شود.

References

1. Litwic A, Edwards MH, Dennison EM, Cooper C. Epidemiology and burden of osteoarthritis. British Medical Bulletin. 2013; 105:185-99. [DOI:10.1093/bmb/lds038] [PMID] [PMCID]
2. Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J. Harison̓s principles of internal medicine. New York: McGraw Hill; 2016. [Link]
3. Frontera WR, Silver JK, Rizzo TD. Essentials of physical medicine and rehabilitation. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2018. [Link]
4. Mazzuca SA, Brandt KD, Buckwalter KA. Detection of radiographic joint space narrowing in subjects with knee osteoarthritis: Longitudinal comparison of the metatarsophalangeal and semiflexed anteroposterior views. Arthritis and Rheu 2003; 48(2):385-90. [DOI:10.1002/art.10765] [PMID]
5. Hackett GS. Ligament and tendon relaxation treated by prolotherapy. Illinois: Springfield; 1958. [Link]
6. Yildiz Y, Apaydin AH, Seven MM, Orscelik A. The effects of prolotherapy (hypertonic dextrose) in recreational athletes with patelloformal pain syndrome. Journal of Experimental and Integrative Medicine. 2016; 6(2):53-6. [DOI:10.5455/jeim.260616.or.152]
7. Reeves KD, Hassanein K. Randomized prospective double-blind placebo-controlled study of dextrose prolotherapy for knee osteoarthritis with or without ACL laxity. Alternative Therapies in Health and Medicine. 2000; 6(2):68-74, 77-80.[DOI:10.1089/10755530050120673] [PMID]
8. Goodarzi L. [Translation and intercultural equalization, investigation of reliability and validity of the Persian copy of the WOMAC questionnaire in Iranian patients with knee osteoarthritis (Persian)] [MA thesis]. Tehran: Welfare and Rehabilitation University; 2011. [Link]
9. EbrahimzadehMH, Makhmalbaf H, Birjandinejad A, Soltani-Moghaddas SH. Cross-cultural adaptation and validation of the Persian version of the Oxford Knee score in patients with knee osteoarthritis. Iranian Journal of Medical Sciences. 2014; 39(6):529-35. [PMID]
10. Rabago D, Patterson JJ, Mundt M, Kijowski R, Grettie J, Segal NA, et al. Dextrose prolotherapy for knee osteoarthritis: A randomized controlled trial. Annals of Family Medicine. 2013; 11(3):229-37. [DOI:10.1370/afm.1504] [PMID] [PMCID]
11. Rabago D, Mundt M, Zgierska A, Grettie J. Hypertonic dextrose injection (prolotherapy) for knee osteoarthritis: Long term out comes. Complementary Therapies in Medicine. 2015; 23(6):388-95. [DOI:10.1016/j.ctim.2015.04.003] [PMID]
12. Nourani B, Rabago D. Prolotherapy for knee osteoarthritis: A descriptive review . Current Physical Medicine and Rehabilitation Reports. 2016; 4:42-9. [Link]
13. Arias-Vázquez PI, Tovilla-Zárate CA, Legorreta-Ramírez BG, Burad Fonz W, Magaña-Ricardez D, González-Castro TB, et al. Prolotherapy for knee osteoarthritis using hypertonic dextrose vs other interventional treatments: Systematic review of clinical trials. Advances in Rheumatology. 2019; 59(1):39. [DOI:10.1186/s42358-019-0083-7] [PMID]
14. Tavana B, Azizi S, Najafi S, Taftian E, Maghbouli N. The effectiveness of intra-articular injection of hypertonic saline in pain control and function of patients with knee osteoarthritis. Journal of Orthopedic and Spine Trauma. 2020; 5(1):21-4. [DOI:10.18502/jost.v5i1.3320]
15. Borreli E, Alexandra A, Iliakis E, Alexandre A, Bocci V. Disk herniation and knee arthriris as choronic oxidative stress diseases: The therapeutic role of oxygen ozone therapy.Journal of Arthritis. 2015; 4(3):118-63. [Link]
16. Eslamian F, Amouzandeh B. Therapeutic effects of prolotherapy with intra-articular dextrose injection in patients with moderate knee osteoarthritis: A single-arm study with 6 months follow up. Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. 2015; 7(2):35-44. [DOI:10.1177/1759720X14566618] [PMID] [PMCID]
17. Hashemi SM, Madadi F, Nikoseresht M, Hasaznzade F, Nasiripor S. [Intra-articular hyaluronic acid injections Vs. dextrose prolotherapy in the treatment of osteoarthritic knee pain (Persian)]. Journal of Medical School, Tehran University of Medical Sciences. 2012; 70(2):119-25. [Link]
18. Attarzadeh H. [Study of exercise programs for the treatment of patellar pain syndrome (Persian)]. Paper prsented at: The first sports science student conference. 16 January 2004; Mazandaran, Iran. [Link]
19. Momenzadeh S, Poorfarrokh M, Hashemi M, Barikani A. [Comparison of intra-articular oxygen-ozone and hyaluronic acid prolotherapy on pain and disability of osteoarthritis patients (Persian)]. Research in Medicine. 2014; 38(1):32-6. [Link]